小鼠自噬的基因消融导致肝脏和大脑退化，并伴有泛素（Ub）内含物的出现，这被认为支持泛素化作为选择性自噬的顺式作用信号的假设。我们发现，重要自噬基因Atg5和Atg7的组织特异性破坏导致所有可检测的Ub–Ub拓扑结构的积累，这与任何特定的Ub连锁都是特定自噬信号的假设相矛盾。同时敲除p62或Nrf2可完全抑制Atg7−/−肝脏和大脑中Ub偶联物的增加。我们利用一种新的方法在细胞培养中进行选择性自噬，该方法表明Atg5的失活导致易聚集蛋白的选择性积累，而这与底物泛素化的增加无关。我们提出蛋白质寡聚驱动自噬底物的选择，并且在自噬缺乏的情况下聚-Ub链的积累是Nrf2依赖性应激反应途径激活的间接结果。