尼古丁依赖在很大程度上是可遗传的。基因组中的几个区域与含有尼古丁依赖性基因有关，单个基因的变异与尼古丁依赖性有关。戒烟措施也是可遗传的，测量的基因变异与尼古丁依赖治疗的疗效有关。尽管在理解遗传和环境因素对尼古丁依赖和治疗的相对贡献方面取得了重大进展，但新出现的挑战需要跨学科协调努力，以有效解决问题。这些挑战包括完善尼古丁依赖表型，更好地理解尼古丁依赖病因中基因和环境之间的动态相互作用，应用和开发能够充分处理大量数据的分子和统计方法，以及持续的翻译串扰。
尼古丁及其近端代谢产物可替宁部分通过肾脏清除而被清除。这些化合物被过滤、分泌和再吸收，由此产生的肾脏清除率在个体之间变化很大，并且受到尿液pH值的高度影响。在这项对139对双胞胎的研究中，我们估计了遗传和环境对尼古丁和可替宁的总肾脏清除率和净分泌/再吸收清除率的贡献。在不受控制的尿液pH下，尼古丁和可替宁都会发生净重吸收。加性遗传因素不是尼古丁总肾清除率变化的重要因素，但在解释可替宁总肾清除量变化方面发挥了相对更重要的作用（43%的方差）。肾小球滤过率和尼古丁和可替宁的净分泌/再吸收清除率的变化在很大程度上受到非附加遗传影响的影响（41.5-61%的方差）。早期研究表明，药物的肾脏分泌清除可能具有高度遗传性，可能与转运蛋白的遗传变异有关。我们的研究表明，经过广泛肾脏重吸收的药物的肾脏清除率可能会受到非附加遗传和/或共同环境因素的显著影响。
大脑多巴胺能系统在运动控制中至关重要，研究结果表明，多巴胺能系统的破坏会导致帕金森病等运动障碍。烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）的激活在调节纹状体多巴胺能功能中起着重要作用。啮齿动物研究表明，短期尼古丁暴露影响刺激的纹状体多巴胺释放，其反应性依赖于神经元活动。然而，尚未对非人类灵长类动物进行研究，也没有评估长期接触尼古丁的效果，这与慢性神经系统疾病的治疗有关。在这里，我们使用伏安法来评估nAChRs在猴子壳核切片诱发多巴胺释放中的作用。在腹侧和背侧壳核中，α3/α6β2*nAChRs调节≥80%的非突发（单脉冲）nAChR调节多巴胺释放，α4β2*nAChRs调节其余部分。在腹侧壳核而不是背侧壳核中观察到类似的结果，表明nAChR对释放的调节作用取决于亚区域和发射频率。接下来，我们研究了通过饮用水长期接触尼古丁对nAChR调节反应性的影响。尼古丁治疗改变了腹侧壳核中非爆裂和爆裂刺激的多巴胺释放，但没有改变背侧壳核。总之，这些数据支持α3/α6β2*nAChRs在调节非人灵长类壳核诱发多巴胺释放中的主要作用。他们还表明，长期尼古丁治疗选择性地改变了不同纹状体亚区nAChR调节的释放。这些发现对nAChR功能障碍的成瘾和神经系统疾病的治疗具有启示意义。
烟草制品在人类中被广泛滥用，人们认为尼古丁是这些产品中产生成瘾的关键基质。基于这一假设，几项临床前研究利用动物模型来测量尼古丁成瘾的各个方面。这项工作的大部分都集中在尼古丁的行为测量以及其他变量如何影响这些影响上。在这里，我们讨论了最常用的动物模型，包括啮齿类动物的自我给药（SA）、位置调节（PC）和颅内自我刺激（ICSS）模式。回顾了这些模型的优势、局限性和程序变量，然后讨论了如何使用动物模型来研究年龄、性别、压力和尼古丁以外的烟草制品的影响等因素。根据这些因素对人类烟草滥用的影响对其进行了讨论。啮齿动物模型是在人脸、预测和结构有效性的背景下进行评估的，我们提出，除了尼古丁之外，还包括年龄、性别、压力和其他烟草成分等因素，可以通过更接近地模仿人类烟草滥用来增加这些动物模型的效用。
解释基因组规模的遗传关联数据，特别是复杂疾病和表型的数据，需要广泛使用涉及许多科学子学科的广泛潜在生物和环境影响的先验知识。我们建议，已知或假设的疾病风险因素和因果机制可以使用本体论、一组概念的计算规范以及它们之间的关系来表示。
尼古丁及其主要氧化代谢产物部分通过葡萄糖醛酸化代谢。催化葡萄糖醛酸化活性的UGT同工酶的遗传变异表明，葡萄糖醛酸化速率的变异在一定程度上是由遗传决定的。在一项尼古丁药代动力学的双研究中，估计了遗传和环境来源对尼古丁、可替宁和反式-3′-羟基可替宁葡萄糖醛酸化速率的个体差异的相对贡献。葡萄糖醛酸化率是通过考虑肾脏清除率的可变性或假设母体药物和葡萄糖醛酸结合物在个体之间具有相同的相对肾脏清除率来定义的。前一个定义导致了高度相关的尼古丁和可替宁葡萄糖醛酸化指标，这些指标在很大程度上受到加性（可遗传）和非加性（显性和上位）遗传效应的综合影响。这些发现表明，以相加和相互作用方式发挥作用的UGT同工酶的遗传变异是通过葡萄糖醛酸化途径进行尼古丁和可替宁代谢的个体变异的重要决定因素。关键词：尼古丁代谢，葡萄糖醛酸化，双生子，遗传力
烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）亚基基因的常见单核苷酸多态性（SNPs）以前与尼古丁依赖性的测量有关。我们研究了nAChR基因中常见的SNPs和罕见的单核苷酸变异（SNV）对寻求治疗的吸烟者尼古丁依赖性（FTND）分数的Fagerström测试的贡献。在448名戒烟试验的欧美参与者中，用下一代测序技术对10个基因的外显子进行了重新测序，并用Sanger技术对CHRNB2和CHRNA4进行了重新排序，以提高序列覆盖率。共鉴定出214个SNP/SNV，其中19.2%因完成率降低而被排除在分析之外，73.9%的次要等位基因频率<5%，48.1%是相对于dbSNP构建129的新等位基因。我们使用从430名个体（18人因完成率降低而被排除）获得的数据，对173个SNP/SNV与FTND评分的相关性进行了测试，对常见的使用线性回归，对罕见的使用队列等位基因和检验和加权和统计，对常见和罕见的SNP/SNVs使用多变量距离矩阵回归方法。对常见SNPs进行关联测试，并对每个基因内的相关测试进行调整，发现与两个CHRNB2 SNPs存在显著关联，例如rs2072660的次要等位基因使平均FTND得分增加了0.6 单位（P=0.01）。我们观察到了与CHRNA5和CHRNB2常见和罕见SNP/SNV以及CHRNA4罕见SNV的FTND评分相关的重要证据。在该寻求治疗的吸烟者样本中，来自多个nAChR亚基基因的常见和/或罕见SNP/SNV都与FTND评分相关。
左旋多巴诱导的运动障碍（LIDs）是帕金森病长期左旋多巴治疗后发生的异常非自主运动。研究表明，在几种帕金森病动物模型中，尼古丁给药减少了LID。本工作旨在了解调节尼古丁介导的MPTP损伤的非人类灵长类动物LID减少的因素。为了解决这一问题，我们使用了两组猴子，一组患有轻度-中度帕金森病，另一组患有使用左旋多巴导致的运动障碍。在轻度-中度帕金森病猴中，尼古丁预处理（通过饮用水300微克/毫升）可阻止约75%的LID的发展。当尼古丁剂量降至50μg/ml时，这种改善得以维持，但随着尼古丁的去除而消失。再次接触尼古丁可降低LID。相比之下，尼古丁治疗并没有减少患有更严重帕金森病的猴子的LID。接下来，我们确定了尼古丁减少LID的能力如何与这两组猴子中损伤诱导的纹状体多巴胺转运蛋白和3H多巴胺释放的变化相关。轻度、中度和重度帕金森病猴的纹状体多巴胺转运蛋白分别降低到对照组的54%和28%。然而，轻度-中度帕金森病猴纹状体中基础K+、α4β2*和α6β2*nAChR诱发的3H多巴胺释放接近对照水平。相比之下，在更严重的帕金森病猴子的纹状体中，这些相同的释放措施显著更大程度地减少。因此，在纹状体多巴胺传递仍然相对完整的受损猴子中，尼古丁能最好地改善LID。这些数据表明，尼古丁治疗将最有效地减少轻度至中度帕金森病患者的LID。
